Harapan baru HIV Antiretroviral (ARV) dadah rawatan di awangan

Over dua tahun, 4 antiretrovirals yang baru telah diluluskan: dua ini diperkenalkan kelas baru terapi, dan dua yang lain menawarkan harapan baru untuk sudah tahan virus. Ini telah ditambah kepada dua puluh dadah arv sedia ada dan telah memberikan lebih banyak gabungan kukuh yang memberi kurang rintangan dan keracunan jangka panjang. Walaupun ini sembuh yang mujarab, bersih, rintangan dan sikap tidak bertoleransi adalah tidak dapat dielakkan dalam sesetengah kes. Oleh itu, terdapat keperluan untuk kedua-dua kelas yang baru antiretrovirals dan peningkatan kelas-kelas yang sedia ada. Terdapat lebih daripada 50 kompaun baru banyak berbeza fasa pembangunan. Artikel ini akan memberi tumpuan kepada ubat-ubatan di pembangunan Fasa II dan III.

Integrase Inhibitors.

Integrase Inhibitors menghalang aktiviti enzim integrase, yang bertanggungjawab ke atas penyelitan virus ke dalam DNA sel CD4 +. Seorang penindas Integrase itu adalah Elvitegravir, di Gilead sekali Isentress (raltegravir, Merck). Walau bagaimanapun, elvitegravir boleh menjadi dosed sekali setiap hari apabila digabungkan dengan pharmacokinetic (PK) penambah (iaitu ritonavir atau cobicistat). Elvitegravir adalah salah satu komponen yang Gilead “Quad,” coformulation 4-dalam-1 yang di elvitegravir, GS-9350 (cobicistat) dan emtricitabine/tenofovir (Truvada). Fasa II analisis menyaksikan regimen Quad bertemu titik-tamat utama-sedang dalam perbicaraan kepala berbanding Atripla (efavirenz/emtricitabine/tenofovir). Fasa III ujian sedang dijalankan sehingga April 2010, dengan regimen “Quad” pergi kepala-kepala terhadap Reyataz (efavirenz dan dirangsang ritonavir atazanavir) dalam rawatan-naive individu.

Satu lagi Integrase penindas kini dalam percubaan Fasa II adalah S/GSK1349572 (Viiv, Shlongi), yang menunjukkan pengurangan beban virus yang agak besar sepanjang satu hari sepuluh fasa IIa dosing perbicaraan walaupun dalam ketiadaan penambah PK. Rintangan data menunjukkan sebatian ini mengekalkan aktiviti walaupun integrase cross-resistance, yang tidak memegang benar bagi elvitegravir. Fasa IIb ujian sedang dijalankan, dengan ujian fasa III akan bermula pada akhir 2010.

Pharmacokinetic penambah

Ritonavir (Norvir) yang hanya “booster” diluluskan oleh makanan dan pentadbiran ubat-ubatan digunakan untuk meningkatkan tahap antiretrovirals, Tempahan terutamanya jenazah inhibitors. Manakala meningkatkan adalah ditunjukkan dalam pesakit-pesakit yang mengalami rawatan, ritonavir membawa kesan-kesan sampingan yang boleh mengungkapkan pesakit, seperti ketinggian sikap tidak bertoleransi dan lipid gastrousus. Cobicistat (GS-9350) adalah satu “pharmacoenhancer” yang memiliki aktiviti antiretroviral tiada. Ia menimbulkan tahap dadah melalui kesan P4503A Cytochrome–mekanisme yang sama sebagai ritonavir. Fasa ujian II yang membandingkan cobicistat dan ritonavir menyaksikan keuntungan setanding dalam kiraan sel CD4 + dan penurunan dalam virus beban di tangan mereka masing-masing. Kesan-kesan sampingan yang sama, walaupun kurang biasa, dalam bahagian cobicistat. Fasa III ujian akan bermula pada tahun ini, membandingkan cobicistat berbanding ritonavir dengan pelbagai kombinasi. Satu titik unease di bahagian cobicistat adalah pengurangan dalam kadar penapisan glomerular anggaran (GFR), melalui ketinggian yang palsu di serum creatinine. Mujurlah ini tidak berlaku melalui laluan yang sama seperti ubat-ubatan nephrotoxic yang lain. Siasatan lanjut diwajarkan untuk memahami mekanisme yang ini berlaku.

Nucleoside belakang Transcriptase Inhibitors (NNRTIs)

Kini, NNRTI yang diutamakan oleh Jabatan Kesihatan dan manusia Perkhidmatan adalah efavirenz. NNRTIs bekerja untuk menghentikan sintesis DNA retrovirus melalui pengubahsuaian struktur enzim Transcriptase belakang. Apabila rintangan adalah satu isu, hampir semua NNRTIs diberikan tidak aktif kecuali ilpivirine etravirine (TMC 278, Tibotec), satu generasi kedua NNRTI yang menunjukkan aktiviti antiretroviral kehadiran mutasi K103N–mutasi efavirenz tandatangan. Rilpivirine menunjukkan 5.3 kerjasama antara berbagai keberkesanan setanding dengan efavirenz minggu empat puluh lapan (76.9% v. (80%) dan berterusan keberkesanan minggu ninety six. Sederhana yang biasanya dilaporkan untuk peristiwa-peristiwa buruk yang teruk mungkin berkaitan untuk mengkaji ubat-ubatan (contohnya, loya, pening, mimpi yang tidak normal, ruam, somnolence dan gayat) kurang kerap berlaku dengan rilpivirine berbanding dengan efavirenz. Secara keseluruhannya, rilpivirine menunjukkan keberkesanan yang setanding dengan efavirenz dengan insiden yang lebih rendah kesan neurologi dan psikiatri. Semasa fasa III ujian sedang dijalankan untuk meniru bioequivalence di coformulation riplivirine dan emtricitabine/tenofovir. Jika diluluskan, rilpivirine akan digunakan sebagai sebahagian daripada kursus pertama talian terapi–tidak seperti rakan Tibotec, etravirine, yang tidak dinyatakan seperti itu. NNRTIs lain dalam pembangunan Fasa II termasuklah GSK2248761 (Viiv) dan RDEA806 (Ardea). Kedua-duanya mempunyai aktiviti antiretroviral walaupun efavirenz rintangan.

Golongan mukmin CCR5

Kini, maraviroc merupakan antagonis CCR5 hanya diluluskan FDA yang disediakan. Maraviroc blok coreceptor CCR5 yang menggunakan HIV untuk mengikat dan masukkan dalam macrophage manusia. Ia Tempahan menerima petunjuk untuk rawatan individu naive dan berkhidmat sebagai pilihan tambahan hadapan strain virus tertentu apabila kelas lain yang tidak option.4 untuk Vicriviroc (Merck/Schering-Plough) merupakan penindas CCR5 lain kini dalam percubaan Fasa II/III. Walau bagaimanapun, ia telah mengalami halangan. Ujian-ujian percubaan Fasa II yang pertama gagal untuk mewujudkan satu dos yang mencukupi. Pada bulan Mei 2008, dua fasa III ujian (VICTOR-E3 dan VICTOR E4) pada pesakit-pesakit yang mengalami rawatan dimulakan. Ujian klinikal peringkat akhir tidak memenuhi endpoints utama keberkesanan dan Merck memutuskan untuk tidak mendapatkan kelulusan bagi dadah dalam pesakit-pesakit yang mengalami rawatan. Walau bagaimanapun, ujian individu naive rawatan akan dibuka semula. Seperti maraviroc, wujud pelbagai interaksi ubat dengan antiretrovirals lain dan kesan-kesan sampingan seperti pertambahan bahaya jangkitan pernafasan, mungkin berlaku.

Nucleoside belakang Transcriptase Inhibitors (NRTIs)

NRTIs dianggap sebagai tulang belakang Ruj. Tidak seperti rakan-rakan NNRTI mereka, NRTIs struktur menyerupai sebatian yang digunakan dalam DNA virus di elongation, pada dasarnya tricking virus ke dalam menggabungkan seumpama ini dan menamatkan di semakin meningkat. Combination(s) pertama talian secara amnya terdiri daripada lamivudine (Epivir) atau emtricitabine (Emtriva) dan nucleoside untuk tambahan, seperti tenofovir atau abacavir (Ziagen). Manakala sembuh yang amat kuat, rintangan lamivudine dan emtricitabine agak kerap berlaku. Antara lain nucleosides, rintangan multi-drug dan jangka panjang perubahan abdi sendiri menjamin keperluan untuk ejen baru.
Amdoxovir (DAPD, farmaseutikal RFS) sedang dalam percubaan Fasa II. Walaupun ia menunjukkan aktiviti terhadap mutasi lamivudine/emtricitabine yang utama, M184V, amdoxovir mesti diambil dua kali sehari. Di samping itu, masalah penglihatan boleh berlaku, tetapi menyelesaikan atas penamatan.

Elvucitabine (men-126, Achillon) adalah virologically bersamaan lamivudine (3TC) Apabila digabungkan dengan efavirenz dan tenofovir sebagai Rejimen pertama talian yang diambil selama 96 minggu. Walau bagaimanapun, kerana saiz yang kecil dan percubaan Fasa II ini, kadar keciciran yang tinggi, elvucitabine ketinggalan jauh 3TC dari sudut statistik. Penyelidikan tambahan diperlukan untuk melihat di mana elvucitabine sesuai dalam rawatan. Seperti lamivudine dan tenofovir, elvucitabine juga memiliki anti-Hepatitis B aktiviti.

Kematangan Inhibitors

Kematangan inhibitors, di fasa kemudian pembiakan virus, mengganggu pemprosesan jenazah polyprotein HIV baru diterjemahkan pelopor dinamakan menyangkakan. Molekul ini mengandungi sejumlah protein HIV di polypeptide yang tunggal, yang kemudian cleaved oleh satu enzim yang dipanggil jenazah, agar fungsi struktur protein. Walau bagaimanapun, tidak seperti inhibitors jenazah, bevirimat sedang direncanakan untuk menyangkakan protein, jenazah tidak. Kedua-dua ejen sedang dalam percubaan Fasa II termasuklah Bevirimat (PA457, MPC-4326, pelbagai) dan Vivecon (MPC-9055). Walaupun ejen menawarkan peluang baru, potensi untuk cross-resistance antara penggunaan penindas jenazah sebelumnya adalah boleh didapati. Oleh itu, ujian rintangan asas boleh dibenarkan.

Antibodi monoclonal

Sama seperti golongan mukmin CCR5, sebatian ini menggunakan monoclonal–itulah, Semua serupa–antibodi, daripada molekul dadah, untuk berhenti CCR5 co-receptor. PRO140 (Progenics) kini ialah dalam percubaan Fasa II dan telah menunjukkan janji dari segi keberkesanan dan tempoh tindakan. Ia ditadbir melalui suntikan subcutaneous, tetapi hanya memerlukan Watson setiap lain minggu, yang dapat membentangkan satu opsyen untuk pesakit-pesakit di mana kepatuhan mungkin menjadi masalah. PRO140 adalah secara amnya well-tolerated, dengan reaksi tapak suntikan (contohnya, bengkak, kerengsaan dan sakit) kerana kesan-kesan sampingan utama. Di samping itu, kajian Fasa II ibilazumab (TNX-355, Genetech) dijangka selesai oleh Allahyarham 2010.12-17 sebatian kedua-dua telah diberikan status pantas oleh FDA, dan boleh menawarkan “menyelamatkan” pesakit dengan virus sangat tahan, banyak seperti enfuvirtide (Fuzeon) pula pada tahun 2003.

Leave a comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *