Esperanzados nuevos antirretrovirales (ARV) drogas tratamientos de VIH en el horizonte

Esperanzados nuevos antirretrovirales (ARV) drogas tratamientos de VIH en el horizonte dos años atrás, 4 nuevos antirretrovirales fueron aprobados: dos de ellas introdujo nuevas clases de terapia, y otros dos ofrecieron una nueva esperanza para ya resistente a virus. Éstos fueron agregados a los veinte medicamentos arv existentes y han proporcionado aún más fuertes combinaciones que dan menos resistencia y toxicidad a largo plazo. A pesar de estos regímenes potentes, limpiador, la resistencia y la intolerancia son inevitables en algunos casos. Así, hay una necesidad de dos nuevas clases de antirretrovirales y mejoramiento de las clases existentes. Hay más de 50 nuevos compuestos en muchos diferentes fases de desarrollo. Este artículo se centrará en medicamentos actualmente en el desarrollo de la fase II y III.

Inhibidores de la integrasa

Inhibidores de la integrasa obstruir la actividad de la enzima integrasa, que se encarga de inserción viral en el ADN de la célula CD4 +. Un tal inhibidor de la integrasa es Elvitegravir, competidor de Gilead de Isentress (raltegravir, Merck). Sin embargo, elvitegravir puede ser dosificada una vez al día cuando se combina con un potenciador de (PK) farmacocinético (ritonavir o cobicistat). Elvitegravir es un componente de Gilead “Quad,” un coformulation 4 en 1 de elvitegravir, GS-9350 (cobicistat) y emtricitabina/tenofovir (Truvada). Análisis de fase II vieron un régimen Quad de cumplir con el objetivo primario de no inferioridad en ensayos directos versus Atripla (efavirenz/emtricitabina/tenofovir). Ensayos de fase III están en marcha a partir de abril de 2010, con el régimen de “Quad” van cabeza a cabeza contra Reyataz (efavirenz y atazanavir impulsado por ritonavir) en individuos tratamiento ingenuo.

Otro inhibidor de la integrasa actualmente en ensayos de fase II es S/GSK1349572 (Viiv, Shlongi), que mostraron una reducción de la carga viral considerable sobre un día diez fase IIa dosificación juicio incluso en la ausencia de un potenciador de PK. Datos de resistencia demostraron que este compuesto mantiene actividad a pesar de la resistencia cruzada de la integrasa, que no tiene verdadero para elvitegravir. Ensayos de fase IIb están en marcha, con ensayos de fase III para iniciar a finales de 2010.

Reforzador de la farmacocinético

Ritonavir (Norvir) es el único “booster” aprobado por la comida y FDA utilizado para aumentar los niveles de antirretrovirales, especialmente los inhibidores de proteasa. Mientras que el impulso está indicado en pacientes, ritonavir lleva efectos secundarios que hacen intolerable en pacientes, tales como elevaciones gastrointestinales de intolerancia y de los lípidos. Cobicistat (GS-9350) es un “farmacomejorador” que no posee ninguna actividad antirretroviral. Eleva los niveles de drogas a través de la inhibición del citocromo P4503A–el mismo mecanismo que el ritonavir. Ensayos de fase II comparación de cobicistat y ritonavir vieron ganancias comparables en los recuentos de células CD4 + y disminuye la carga viral en sus respectivos brazos. Los efectos secundarios fueron similares, aunque menos común, en el brazo de cobicistat. Ensayos de fase III comenzará más tarde este año, comparando cobicistat versus ritonavir con una variedad de combinaciones. Un punto de inquietud en el brazo de cobicistat registró una reducción en la tasa de filtración glomerular estimada (TFG), a través de una falsa elevación en la creatinina sérica. Afortunadamente, esto no sucede por la misma vía como la mayoría de los otros fármacos nefrotóxicos. Está garantizada más investigación para comprender mejor el mecanismo por el cual esto ocurre.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)

Actualmente, los NNRTI preferido por el Departamento de salud y servicios humanos es efavirenz. NNRTIs trabajan para detener la síntesis de ADN de los retrovirus a través de la alteración estructural de la enzima transcriptasa inversa. Cuando la resistencia es un problema, casi todos INNTR se vuelven inactivos a excepción de ilpivirine etravirina (TMC 278, Tibotec), una segunda generación NNRTI que demuestra actividad antirretroviral en presencia de la mutación K103N–la mutación de efavirenz de la firma. Rilpivirina demostró eficacia virológica comparable a efavirenz en la semana de cuarenta y ocho (76.9% v. (80%) y sostenida en la semana de noventa y seis. Los moderados más comúnmente divulgado a eventos adversos graves asociados tal vez para estudiar medicina (p. ej., náuseas, mareos, sueños anormales, erupción cutánea, somnolencia y vértigo) ocurrieron menos regularmente con rilpivirina que con efavirenz. En general, rilpivirina demuestra eficacia comparable a efavirenz con una menor incidencia de efectos neurológicos y psiquiátricos. Ensayos de fase III actuales se están realizando para replicar la bioequivalencia en la coformulation de riplivirine y emtricitabina/tenofovir. De aprobarse, rilpivirina será utilizada como parte de un curso de la primera línea de terapia–no como su contraparte de Tibotec, etravirina, que no está indicada como tal. Otros INNTR en desarrollo de la fase II incluye GSK2248761 (Viiv) y RDEA806 (Ardea). Ambos tienen actividad antirretroviral a pesar de la resistencia de efavirenz.

Antagonistas del CCR5

En la actualidad, maraviroc es el antagonista del CCR5 sólo aprobadas por la FDA disponible. Maraviroc bloquea al correceptor CCR5 que el VIH utiliza para atar y entrar en un macrófago humano. Recientemente recibió indicación para el tratamiento en personas ingenuas y sirve como una opción adicional en presencia de ciertas cepas virales cuando otras clases no son que un option.4 Vicriviroc (Merck/Schering-Plough) es otro inhibidor CCR5 actualmente en ensayos de fase II/III. Sin embargo, ha experimentado obstáculos. Los primeros ensayos de fase II se ha podido establecer una dosis adecuada. A partir de mayo de 2008, se iniciaron los ensayos de dos fase III (VICTOR-E3 y E4 VICTOR) en pacientes. Ensayos clínicos de fase tardía no cumplieron criterios de valoración de eficacia primaria y Merck decidió no buscar la aprobación del medicamento en pacientes. Sin embargo, ensayos en individuos tratamiento ingenuo se reanudarán. Como maraviroc, existen múltiples interacciones con otros antirretrovirales y efectos secundarios, como el mayor peligro de infección respiratoria, podría ocurrir.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI)

NRTI es considerado la columna vertebral de la terapia antiretroviral. A diferencia de sus homólogos de los NNRTI NRTIs parecen estructuralmente compuestos utilizados en la elongación de la cadena de la DNA viral, básicamente engañando el virus en la incorporación de estos análogos y terminación de la cadena creciente. Combinación (es) de primera línea consiste generalmente de lamivudina (Epivir) o emtricitabina (Emtriva) y un nucleósido adicional, como tenofovir abacavir (Ziagen). Mientras que los regímenes son extremadamente fuertes, resistencia a la lamivudina y emtricitabina ocurre con bastante frecuencia. Entre los otros nucleósidos, resistencia a múltiples fármacos o a largo plazo cambios morfológicos justifican la necesidad de agentes más nuevos.
Amdoxovir (DAPD, RFS Pharmaceuticals) está actualmente en ensayos de fase II. A pesar de que muestra actividad contra la mutación principal de lamivudina/emtricitabina, M184V, amdoxovir debe ser tomados dos veces al día. Además, problemas visuales podrían ocurrir, pero resolver sobre la discontinuación.

Elvucitabina (ACH-126, Achillon) es virológico equivalente a lamivudina (3TC) cuando se combina con efavirenz y tenofovir como un régimen de primera línea para 96 semanas. Sin embargo, debido al pequeño tamaño de este ensayo de fase II y la tasa de deserción, Elvucitabina había rezagado 3TC desde un punto de vista estadístico. Se requiere investigación adicional para ver donde Elvucitabina encaja en tratamiento. Como lamivudina y tenofovir, Elvucitabina también poseen actividad de antihepatitis B.

Inhibidores de la maduración

Inhibidores de la maduración, en fases posteriores de la reproducción viral, interfieran con el proceso de la proteasa de un precursor de poliproteína VIH recién traducido llamado gag. Esta molécula contiene una serie de proteínas del VIH en un solo polipéptido, que luego es dividido por una enzima, llamada proteasa, para hacer las proteínas estructurales funcionales. Sin embargo, a diferencia de los inhibidores de proteasa, bevirimat se une a la proteína gag, no de proteasa. Dos agentes actualmente en ensayos de fase II incluyen Bevirimat (PA457, MPC-4326, multitud) y Vivecon (MPC-9055). Aunque estos agentes ofrecen una nueva oportunidad, la posibilidad de resistencia cruzada entre el uso de inhibidores de proteasa anterior es posible. Por lo tanto, pruebas de resistencia de base pueden estar justificado.

Anticuerpos monoclonales

Similar a los antagonistas del CCR5, estos compuestos utilizan monoclonal–es decir, todos idénticos – anticuerpos, en lugar de una molécula de la droga, para detener el correceptor CCR5. PRO140 (Progenics) está actualmente en ensayos de fase II y se ha mostrado prometedora en términos de eficacia y duración de la acción. Se administra mediante inyección subcutánea, pero sólo requiere dosis cada dos semanas, que podrían presentar una opción para pacientes donde la adherencia puede ser un problema. PRO140 es generalmente bien tolerada, con reacciones del sitio de inyección (por ejemplo, hinchazón, irritación y dolor) siendo los principales efectos secundarios. Además, los estudios de fase II de ibilazumab (TNX-355, Genetech) están programados para terminar tarde 2010.12-17 ambos compuestos se haya concedido el estatuto de la vía rápida por la FDA y pueden ofrecer “salvar” en pacientes con un virus muy resistente, mucho como enfuvirtida (Fuzeon) lo hizo en 2003.

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